2022年6月，甲磺酸仑伐替尼（乐卫玛）迎来在分化型甲状腺癌（DTC）治疗领域的10mg商业上市，这是仑伐替尼除4mg剂量之外，在华上市的第二个剂量规格，将为进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性DTC（RAIR-DTC）等其他实体肿瘤疾病管理提供更多剂量选择和精准获益的机会。
数据显示，2020年全球的甲状腺癌新发病例数约80万，其中中国的疾病负担较重，年新发病例数大概为22.1万，并且发病率逐年增加[1]。DTC约占甲状腺癌的90%，虽然大多数DTC经规范化的手术、131I治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗后预后良好，但仍有14.9%的患者存在疾病持续/复发 。7%-23%的患者出现远处转移[2-4]，其中2/3的复发转移患者最终成为RAIR-DTC[5]，10年生存率仅10%[6]。
而仑伐替尼为这类相对较小的患者群体带来了更多生存希望，SELECT研究[7]证实，仑伐替尼能显著改善RAIR-DTC患者的中位无进展生存期（PFS）。并且针对中国患者开展的308研究[8]证实，中国RAIR-DTC患者获益更多，中位PFS达到23.9个月。基于仑伐替尼呈现出的显著疗效和良好安全性，目前，仑伐替尼已被国内外多个权威指南推荐作为RAIR-DTC系统治疗的一线优选方案。
并且，值得强调的是，仑伐替尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在多种恶性肿瘤类型中均表现出抗肿瘤、抗血管生成和免疫调节活性。目前仑伐替尼已在70多个国家获批用于至少以下一种适应症：作为单药疗法用于治疗RAIR -DTC、不可切除的肝细胞癌和不可切除的胸腺癌（日本）；联合帕博利珠单抗用于晚期肾细胞癌的一线治疗，以及用于既往全身治疗期间或治疗后疾病进展且不适合根治性手术或放疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者以及在1次既往血管内皮生长因子(VEGF)靶向治疗后联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。此外，目前正在全球30多项II期和III期试验中研究仑伐替尼与帕博利珠单抗联合给药在不同瘤种中的疗效和安全性[9]。
在仑伐替尼多瘤种的探索中，不同适应症对应不同的剂量模式。原研仑伐替尼同时具备4mg剂量和10mg剂量两种药物规格，提示对于临床实践中在初始剂量的搭配选择以及在治疗过程中可能出现的剂量调整等方面，原研仑伐替尼可能更具灵活性，更有利于实现肿瘤患者的精准治疗获益。
仑伐替尼循证丰富，是RAIR-DTC一线优选，10mg规格上市，对于DTC疾病管理，可谓锦上添花cer帝国网站管理系统
仑伐替尼从循证出发，I期、II期、III期临床研究的开展均充分验证了仑伐替尼在甲状腺癌治疗领域的强效抗肿瘤活性。其中在全球多中心III期SELECT临床研究[7]中，相比安慰剂，仑伐替尼能显著延长RAIR-DTC患者的中位PFS（18.3个月 vs 3.6个月）和客观缓解率（ORR，64.85% vs 1.5%），且安全性可耐受。并且多项事后分析均表明仑伐替尼治疗RAIR-DTC获益显著，进一步完善了SELECT研究的相关结论。在中国患者中开展的308研究[8]也观察到仑伐替尼相比安慰剂具有一致的获益优势（中位PFS：23.9个月 vs 3.7个月；ORR：69.9% vs 0%），且研究数据提示仑伐替尼在中国RAIR-DTC患者中可能具有更加显著的临床获益。并且仑伐替尼在真实世界中的应用同样肯定了其疗效与安全性。基于一系列重磅研究成果，奠定了仑伐替尼作为国内外RAIR-DTC靶向治疗的一线优选地位。
基于剂量探索研究，仑伐替尼治疗RAIR-DTC的推荐剂量为24mg。211研究比较了仑伐替尼2种起始剂量（18mg/天 vs 24mg/天）的疗效和安全性。根据2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果显示[10]，18mg/天和24mg/天起始剂量组的第24周ORR分别为40.3%和57.3%，并且24mg/天起始剂量组的总体ORR（46.8% vs 64%）和中位PFS（24.4个月 vs NR）获益也同样在数值上更优。而值得注意的是，两治疗组24周≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率相似（分别为61.3%和57.1%），且与仑伐替尼在RAIR-DTC患者中的已知安全性特征相似。由此说明，仑伐替尼24mg疗效优于较低剂量，若降低起始剂量，则疗效会降低，而不良反应并未减少。因而仑伐替尼剂量管理非常重要，能够最大化临床获益。
面对在中国的临床实际中出现的药物相关不良反应及对应的剂量调整，仑伐替尼10mg规格在保证患者依从性方面将发挥重要的作用。仑伐替尼是4mg/粒包装，若保证24mg足量使用，则需要一次服用6粒胶囊，如果有10mg剂量可选，那么患者只需同时服用2粒10mg剂量规格和1粒4mg剂量规格即可，因而在胶囊大小相同、药效一致的前提下，患者服药粒数减半，治疗依从性也会相应提高。而对于临床医生而言，剂量选择更多，也更容易在治疗过程中根据患者的实际情况调整剂量，从而有利于更好地管理患者。
仑伐替尼在不同适应症下的不同剂量用法，能够同时保障疗效和安全性，提示其较宽的治疗窗，且多规格选择增加处方灵活性cer帝国网站管理系统
仑伐替尼开展了多项跨瘤种的临床试验，根据仑伐替尼单药治疗还是与其他抗肿瘤药物联合治疗，不同肿瘤类型和适应症的仑伐替尼推荐起始剂量不同，主要包括以下几种剂量类型：24 mg/天（单药治疗，用于RAIR-DTC和不可切除的胸腺癌[日本]）；每日12 mg和每日8 mg（单药治疗，分别用于体重≥60 kg和体重< 60 kg的肝细胞患者）；每日20 mg（联合帕博利珠单抗200 mg静脉给药每3周一次，用于治疗子宫内膜癌、肾细胞癌、胃癌）；和每日18 mg（联合每日口服依维莫司5 mg，用于治疗肾细胞癌）[9]。
临床试验中均以推荐剂量开始仑伐替尼治疗，并在必要时降低剂量或者中断给药，以达到患者的最大获益所需的剂量强度。目前的多项临床研究均已证实，仑伐替尼在多个瘤种中表现出较高的临床获益，例如在晚期胃癌领域，开放标签、单臂II期EPOC1706 研究[11]显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线或二线治疗晚期胃癌的ORR高达69%，并且发表于J TRANSL MED期刊（?IF：5.531）的一项研究报道[12]中，仑伐替尼单药对胃癌患者来源的异种移植物 (PDX)模型具有显著的抗肿瘤效果，该研究结果为后续仑伐替尼单药在晚期胃癌中的探索提供了一定的理论基础。
此外，仑伐替尼安全性良好，多数不良反应可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转，临床上易于管理。这些表明仑伐替尼在不同适应症下的不同剂量用法，能够同时保障疗效和安全性，也提示仑伐替尼具有较宽的治疗窗。
仑伐替尼作为在多瘤种研究探索中的基石药物选择，其4mg剂量规格积累了丰富的循证证据，疗效和安全性已经得到了充分验证，相信10mg规格的上市能为甲状腺癌等众多实体瘤带来更多的处方灵活性。
仑伐替尼联合免疫治疗协同增效，构筑LEAP系列广泛布局疗效基础，新规格问世将促进多瘤种剂量探索更加精准化cer帝国网站管理系统
仑伐替尼单药治疗以及与其他疗法联合治疗的抗肿瘤活性，与其独特的生物学作用机制密不可分。仑伐替尼是一种靶向VEGF受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET的多靶点TKI[13]。具有抗血管生成、直接抗肿瘤和免疫调节的多种作用机制[14-18]。
目前，靶向与免疫治疗相结合的治疗模式已经成为恶性肿瘤的重要趋势，以仑伐替尼为基础的靶免组合更是多瘤种临床研究中的常用治疗选择。仑伐替尼联合PD-1单抗（如帕博利珠单抗）可阻止PD-1与其配体结合，从而恢复T细胞活化并增加抗肿瘤作用。即仑伐替尼可使肿瘤微环境向免疫刺激状态转化，从而增强PD-1单抗的抗肿瘤作用。并且与每种药物单独给药相比，仑伐替尼对VEGF和FGF双重信号转导的抑制作用以及帕博利珠单抗对免疫检查点的阻滞可使得抗肿瘤作用增强[14-18]。这种协同机制为仑伐替尼与帕博利珠单抗联合治疗提供了充分的科学依据。LEAP系列研究旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗联合或不联合化疗在大约14种实体瘤中的疗效和安全性，目前已经开展了超过30项临床试验，极大程度反映出仑伐替尼在多瘤种中广泛的研究布局。
总体而言，仑伐替尼在剂量规格上的多种选择性，有助于在更多不同的剂量水平探索仑伐替尼单药或者联合治疗的有效性，不仅为其应用于多瘤种的剂量探索研究提供了更多可能性，并且更有助于实现患者的精准获益。
[1] https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers
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